Синдром удлиненного QT

Синдром удлиненного интервала QT

Наследственное заболевание, характеризующееся патологическим удлинением интервала QT на ЭКГ покоя (QTc > 460 мс у женщин и QTc > 440 мс у мужчин), синкопальными состояниями и высоким риском ВСС вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт («torsades de pointes»).

Существует несколько классификаций LQTS – по механизму наследования и сопутствующим клиническим проявлениям выделяют 2 типа синдрома:

1 тип - синдром Романо-Уорда (RWS), обусловлен мутациями в 12-ти различных генах, передается аутосомно-доминантным путем.

2 тип - синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (JLNS), обусловлен мутациями в 2-х генах, передается аутосомно-рецессивным путем. Является причиной приблизительно 1% всех случаев врожденной глухонемоты.

Врожденная глухота является обязательным отличительным признаком, она двусторонняя, перцепторного типа, не затрагивает низкий звуковой спектр. Возникает вследствие потери функции Кортиева органа, из-за критического снижения количества ионов калия в омывающей его жидкости.

LQTS обнаружен во всех этнических группах.

Врожденный синдром LQT встречается с частотой 1-2:10000 и обуславливает около 3000 летальных исходов ежегодно.

Первый тип синдрома (RWS) встречается чаще - 1:5000-7000, второй тип (JLNS) реже 1,6-6:1000000, однако в Дании встречаемость его значительно выше 1:200 000.

В зависимости от клинического варианта течения LQTS выделяют:

изолированное удлинение интервала QT (40%);
синкопе с удлинением интервала QT (38%);
синкопе без удлинения интервала QT (11%);
скрытая форма – «немое», латентное течение (11%), которая предполагает наличие высокого риска синкопе и ВСС без каких либо очевидных фенотипических проявлений заболевания.

Последний можно с высокой вероятностью диагностировать только ретроспективно, после внезапной смерти родственников пробанда, считавшихся ранее практически здоровыми.

У мужчин заболевание протекает в более острой и злокачественной форме, что характерно для всех возрастных групп и, особенно, для подростков.

Риск развития синкопе и ВСС у женщин возрастает к периоду полового созревания.

LQTS развивается вследствие мутаций в 13 генах, на основании чего выделяют 13 генотипов синдрома LQT.

Это мутации в 6-ти генах калиевых каналов (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5), 2-х генах натриевых каналов (SCN5A, SCN4B), 1-ом гене кальциевых каналов (CACNA1C) и 4-х генах специфических связывающих и строительных белков (AKAP9, ANK9, CAV3, SNTA1).

В результате либо снижается концентрация ионов калия в клетке, либо увеличивается концентрация ионов натрия и кальция и нарушается Na/Ca обмен, что способствует увеличению длительности потенциала действия.

Оценка вероятности диагноза LQTS

1 балл - низкая вероятность,

от 2 до 3 баллов – промежуточная вероятность,

4 балла и более – высокая вероятность.

Первый генотип синдрома (LQT1) самый распространенный и встречается в 35-50% случаев всех вариантов синдрома LQT и в 90% случаев обусловливает развитие синдрома Джервела-Ланге-Нильсона, в то время как остальные 10% связаны с пятым генотипом (LQT5).

Второй генотип синдрома (LQT2) встречается в 25-40% случаев.

Шестой генотип синдрома (LQT6) фенотипически сходен с LQT2, но встречается гораздо реже.

Третий генотип синдрома (LQT3) встречается в 5-10% случаев.

Остальные генотипы являются наиболее редкими формами и встречаются менее чем в 1,5% случаев.

Синдром Андерсена (или LQT7) - редкое наследственное заболевания, характеризуется периодически развивающимся гипер- и гипокалиемическим параличом, нарушениями развития скелета, дисморфическими признаками, удлиненным интервалом QT, желудочковыми аритмиями, специфическим зубцом Т и часто очень выраженным зубцом U.

Синдром связан с мутациями в гене KCNJ2, кодирующем калиевые каналы типа К1. Жизнеугрожающие ЖА достаточно редки у больных с синдромом Андерсена, но, несмотря на это были описаны эпизоды внезапной смерти.

Синдром Тимоти (или LQT8) – редкое наследственное заболевание, характеризуется удлинением интервала QT, фатальными аритмиями, синдактилией, гипогликемией, гипотермией, замедлением умственного развития, врожденными пороками сердца, иммунным дефицитом, врожденными аномалиями развития и аутизмом.

Описана преходящая AВ блокада типа 2:1, возникающая вследствие увеличения длительности периода реполяризации желудочков, а не вследствие нарушения проводимости в АВ-соединении. Синдром Тимоти ассоциирован с мутациями в гене CACNA1C, кодирующем α1-субъединицу кальциевых каналов. Мутация способствует развитию внутриклеточной перегрузки ионами кальция во всех тканях.

Генетические особенности синдрома LQT

2 из 5 носителей мутантных аллелей не имеют удлинения QT.
Пенетрантность низкая и различна у разных типов синдрома LQT1<LQT2<LQT3
Пенетрантность существенно увеличивается при применении средств, удлиняющих интервал QT.
Бессимптомные носители патологических аллелей имеют меньший риск фатальных аритмий, но этот риск существенно повышается в случае приема лекарств, удлиняющих интервал QT. Примерно у 20% больных, имеющих вторичное удлинение QT, выявляются специфические для LQTS мутации.
Корреляция между генотипом и фенотипом имеется только у LQT1-LQT8.
Высокая генетическая гетерогенность: 13 генов, более 760 мутаций.
Наследуется преимущественно аутосомно-доминантным путем, а LQT1 и LQT5 еще и аутосомно-рецессивным.
5-10% случаев синдрома LQT развивается вследствие спонтанных спорадических мутаций.
20-25% случаев синдрома LQT являются генетически неуловимыми, что требует поиска новых причинных мутаций.
У ряда больных фиксируются мутации сразу в нескольких генах, что приводит к более выраженным клиническим проявлениям заболевания.

Стратификация риска

Проведение теста с физической нагрузкой, который у больного с синкопальным состоянием в анамнезе провоцирует развитие полиморфной желудочковой тахикардии и/или выраженное (более 520 мс) удлинение коррегированного интервала QT и альтерацию зубца Т, является дополнительным фактором, утверждающим риск развития жизнеугрожающих аритмий.
Больные JLNS, синдромом Тимоти и другими гомозиготными синдромами, подвержены наиболее высокому риску ВСС уже в детском возрасте. У больных, реанимированных после ВСС, наиболее неблагоприятный прогноз с относительным риском повторной остановки сердца, равным 12,9.
Риск смерти у бессимптомных носителей мутаций, приводящих к развитию LQT1, максимален в молодом возрасте.

Профилактика ВСС

Изменения образа жизни.

Если генотип синдрома установлен, то изменение образа жизни рекомендуется проводить с учетом влияния специфических триггерных механизмов фатальных исходов.

Больным с LQT1 и LQT5 рекомендуется максимально ограничить физические нагрузки, особенно состязательную спортивную деятельность, плавание, спринт, танцы или осуществлять их под наблюдением врача.
Больным с LQT2 и LQT6 следует избегать воздействия сильных эмоций (страх, злость, плач, экзамены), внезапных акустических стимулов (будильник, сигнал автомобиля, звонок телефона), особенно во время сна. Для них также является высоко рисковым в отношении развития кардиальных событий (ЖА, ВСС) послеродовый период.
Кроме того, триггером может явиться прием лекарств, удлиняющих интервал QT.

Следует избегать приема пищевых добавок с неопределенным химическим составом.

Лечение.

На основании знания генотипа синдрома LQT осуществляется подбор индивидуальной терапевтической стратегии, включая не только рекомендации по изменению образа жизни, но и по применению специфических лекарственных препаратов и имплантации ИКД.

Своевременно назначенная медикаментозная терапия (преимущественно бета-блокаторы) предотвращает синкопе более чем у 87% больных.

В среднем, у пациентов с удлиненным интервалом QT, при приеме бета-адреноблокаторов, риск ВСС составляет около 1% в год.

Однако β-аденоблокаторы менее эффективны у больных с генотипом LQT2 и вообще не эффективны (и даже противопоказаны) у больных с генотипом LQT3.

Имплантация ИКД является методом выбора для лечения таких больных при эпизодах сердечного ареста в анамнезе и при неэффективности консервативной терапии.

Хирургическое удаление левого звездчатого ганглия, проведенное с целью устранения ассиметричной симпатической вегетативной иннервации сердца, являющейся аритмогенным фактором, приводит к некоторому укорочению интервала QT.

Рекомендации с уровнями доказательности

ИКД-терапия показана пациентам с синдромом удлиненного интервала QT, перенесшим остановку сердца (I B)

Следует рассмотреть возможность применения ИКД-терапии у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, обмороками и/или ЖТ на фоне лечения бета-адреноблокаторами в достаточной дозе.
(IIа B)

Можно рассмотреть возможность применения ИКД-терапии у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, в дополнение к терапии бета-адреноблокаторами при бессимптомном носительстве патологической мутации KCNH2 или SCN5A и QTc >500 мс, или известных случаях внезапной смерти в семье (IIb С)

При синдроме удлиненного QT применение ИКД в сочетании с бета-блокаторами возможно
при наличии высокого риска (IIa B)

При синдроме удлиненного QT терапия бета-блокаторами при отсутствии противопоказаний показана как терапия первой линии у пациентов с обмороками вероятной аритмической этиологии (I В)

Имплантация ИКД рекомендована пациентам с синдромом удлиненного QT и вероятной аритмической причиной синкопальных состояний, получающих бета-блокаторы или если такие пациенты не толерантны к бета-блокаторам (IIа В)

Левосторонняя симпатическая денервация рекомендована пациентам с синдромом удлиненного интервала QT и рецидивирующими синкопальными состояниями с вероятной аритмической причиной, не толерантными к терапии бета-блокаторами (IIа С)

ББ рекомендованы во время беременности и в послеродовом периоде у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или катехоламинергической желудочковой тахикардией(I С)

Андерсена

Тимоти