Тиреопатии | Antiarrhythmic Drugs

АМИОДАРОН-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ТИРЕОПАТИИ

Амиодарон является йодсодержащим жирорастворимым лекарственным веществом бензофуранового ряда, 37% его веса составляет йод.
В таблетке (200 мг) амиодарона содержится 75 мг йода и примерно 7,5 мг неорганического йода освобождается ежедневно в процессе метаболизма препарата.
Таким образом, из каждых 200–600 мг препарата высвобождается 7–21 мг неорганического йода, что во много раз превышает суточную потребность в элементе, составляющую, по рекомендациям ВОЗ, 0,15– 0,2 мг.
Амиодарон метаболизируется в печени, где он превращается, главным образом, в дизэтиламиодарон. Амиодарон и его метаболит дизэтиламиодарон обладают липофильностью, благодаря которой они в больших количествах накапливаются в печени, легких, коже, жировой ткани, щитовидной железе и других органах.
Концентрация амиодарона в миокарде в 10–50 раз выше, чем в плазме крови.
Анализ распределения препарата в тканях показал, что концентрация амиодарона и его метаболита дизэтиламиодарона в щитовидной железе составила 14 мг/кг и 64 мг/кг по-сравнению с 316 мг/кг и 76 мг/кг в жировой ткани и 391 мг/кг и 2354 мг/кг в печени.
Выведение препарата осуществляется через желудочно-кишечный тракт, а его основной метаболит дизэтиламиодарон и йод-содержащие метаболиты экскретируются с мочой в виде йодистых солей.
Важно помнить, что период полувыведения амиодарона составляет от 30 дней до 5 месяцев, это объясняет тот факт, что амиодарон-индуцированные нарушения функции щитовидной железы могут развиться и после отмены препарата.

Антиадренергическое действие амиодарона отличается от такового бета-блокаторов. Он не связывается с адренорецепторами. Их блокада развивается либо за счет ингибирования соединения с регуляторной единицей аденилатциклазы, либо за счет постепенного уменьшения количества рецепторов на поверхности кардиомицитов. Причем антиадренергическое действие амиодарона ограничено только сердцем и не распространяется на другие органы.

В литературе обсуждается возможность дополнительного антиаритмического механизма действия амиодарона, обусловленного содержанием йода и структурным сходством с тиреоидными гормонами. Электрофизиологические изменения сердечнососудистой системы, развивающиеся при длительном приеме амиодарона аналогичны таковым при гипотиреозе (брадикардия, замедление реполяризации и т.д.). Эти влияния могут быть обусловлены конкурентным связыванием амиодарона с рецепторами тиреоидных гормонов, что приводит к ослаблению действия Т3 на кардиомиоциты.

Влияние амиодарона на метаболизм тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ).

Подавляя активность 5’ дейодиназы I типа в периферических тканях, особенно в печени, амиодарон уменьшает конверсию Т4 в Т3, вызывает уменьшение сывороточного уровня Т3 и повышение реверсивного Т3, что часто сочетается с повышением уровня общего Т4 и свободного Т4 в связи с уменьшением клиренса последних. Подавление активности 5’ дейодиназы может сохраняться на протяжении нескольких месяцев после отмены препарата.

Кроме того, препарат снижает проникновение тиреоидных гормонов в клетки периферических тканей. В конечном итоге оба механизма способствуют развитию эутиреоидной гипертироксинемии, сопровождающейся повышением уровня общего и свободного Т4, реверсивного Т3, нормальным или субнормальным Т3, которую имеют практически 1/3 пациентов, получающих амиодарон.

Применение амиодарона может привести к изменению концентрации ТТГ в сыворотке крови. Повышение концентрации ТТГ у клинически эутиреоидных пациентов зависит как от дозы, так и длительности приема препарата. Так, при ежедневном приеме 200–400 мг амиодарона, уровень ТТГ обычно находится в пределах нормы.

Кроме того, амиодарон, как и другие йодсодержащие соединения, подавляет активность 5’ дейодиназы II типа, что приводит к уменьшению образования Т3 в гипофизе, и, таким образом, к небольшому повышению уровня ТТГ в сыворотке.

Взаимодействие амиодарона и его метаболитов с адренорецепторами и с рецепторами тиреоидных гормонов.

На клеточном уровне амиодарон действует как антагонист тиреоидных гормонов за счет структурного сходства.

Наиболее активный метаболит амиодарона дизэтиламиодарон действует как конкурентный ингибитор присоединения Т3 к a-1-ТЗ-рецептору и как неконкурентный ингибитор β-1-ТЗ-рецептора.

Действие дизэтиламиодарона зависит от его концентрации в различных тканях. При низкой концентрации дизэтиламиодарон может выступать как агонист действия ТЗ и только при больших концентрациях – как антагонист ТЗ.

Известно, что а-1-ТЗ-рецепторы находятся, в основном, в сердечной и скелетной мускулатуре, тогда как в печени, почках и мозге преобладают β-1-ТЗ-рецепторы.

Следовательно, при достаточной концентрации амиодарон действует как конкурентный ингибитор Т3, обуславливая развитие “местного” гипотиреоза в сердечной мышце.

Снижение проникновения Т3 в кардиомиоциты оказывает антиаритмический эффект за счет изменения экспрессии генов ионных каналов и других функциональных белков.

Длительное введение амиодарона (в эксперименте) приводит к значительному снижению плотности β-адренергических рецепторов и урежению ЧСС, при этом плотность a-адренергических рецепторов и содержание в сыворотке ТЗ не меняются.

В эксперименте амиодарон способен ингибировать Nа-К-АТФ-азу.

Цитотоксическое действие амиодарона на щитовидную железу

Кроме вышеописанных эффектов, амиодарон и его метаболит дизэтиламиодарон оказывают цитотоксическое действие на щитовидную железу. Экспериментальными исследованиями установлено, что амиодарон и его метаболит вызывают лизис клеток линии человеческих тиреоцитов, а также нетиреоидной ткани.

Амиодарон оказывает самостоятельный токсический эффект, усиливаемый содержанием йода в молекуле, при этом его активный метаболит дизэтиламиодарон обладает большей цитотоксичностью и его интратиреоидная концентрация выше, чем самого препарата.

Токсическое действие амиодарона на тиреоциты нормальных и аутоиммунных моделей животных отличается от изменений, вызванных избыточной концентрацией йода.

Йод, содержащийся в препарате, приводит к повышению йодирования ТГ.

Функциональное состояние щитовидной железы в процессе лечения амиодароном.

У большинства больных, принимающих амиодарон, сохраняется эутиреоидное состояние.

Тем не менее, у некоторых пациентов может развиться гипотиреоз или тиреотоксикоз.

Частота нарушений функции щитовидной железы, по данным зарубежных авторов, колеблется от 1% до 23%, в большинстве случаев – от 14% до 18%.

Тиреотоксикоз на фоне приема амиодарона часто наблюдается в районах с недостаточным поступлением йода, в то время как гипотиреоз наиболее распространен в регионах, обеспеченных йодом.

У лиц старшей возрастной группы (средний возраст 60 лет), проживающих в районе легкого и умеренного йодного дефицита, наиболее часто на фоне приема амиодарона выявлялся субклинический гипотиреоз (18%) и манифестный тиреотоксикоз (15,8%), реже – явный гипотиреоз (1.5%) и субклинический тиреотоксикоз (1.5%).

При этом у пациентов с исходной сопутствующей патологией щитовидной железы общая частота тиреотоксикоза и гипотиреоза, развившихся на фоне приема амиодарона, была значительно выше и составляла 49%, нежели у пациентов без патологии щитовидной железы – 25%

В настоящее время эутиреоидная гипертироксинемия рассматривается как лабораторный феномен, развивающийся на фоне приема амиодарона.

Это состояние не приводит к утрате амиодароном антиаритмической эффективности и рецидивам предшествующих нарушений сердечного ритма, не требует медикаментозной коррекции.

Пациенты должны оставаться под динамическим наблюдением за функциональным состоянием щитовидной железы.

Тиреотоксикоз может развиться как в первые месяцы, так и через несколько лет лечения. Благодаря накоплению препарата и его метаболита в тканях, а также их медленному выведению из организма (период полу-жизни амиодарона составляет 50–100 дней), тиреотоксикоз может развиться даже через несколько месяцев после отмены препарата.

На сегодняшний день нет четких критериев, позволяющих предсказать развитие тиреотоксикоза у пациентов. Наличие сопутствующей патологии щитовидной железы – узлового зоба с накоплением радиоактивного изотопа в зоне узла – может являться фактором риска развития тиреотоксикоза.

Считается, что в основе патогенеза тиреотоксикоза на фоне приема амиодарона лежат два основных механизма, согласно которым выделяют два типа амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза:

Амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз 1 типа развивается в основном у лиц с исходной патологией в щитовидной железе, включая узловой зоб, функциональную автономию или субклинический вариант диффузного токсического зоба. Йод, высвобождаемый из препарата, приводит к повышению синтеза тиреоидных гормонов в существующих зонах автономии в железе.
Амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз 2 типа описан у пациентов без предшествующих или сопутствующих заболеваний щитовидной железы и связан он с развитием деструктивных процессов в железе, причиной которых является действие самого амиодарона, а не только йода (т. е. форма лекарственного тиреоидита), и выходом ранее синтезированных гормонов в кровоток.
Тиреотоксикоз смешанного типа, сочетающий черты АТ I и АТ 2 типов, как правило, диагностируется ретроспективно, в ходе исследования послеоперационного материала ткани щитовидной железы или исходя из клиники заболевания (тяжесть тиреотоксикоза, отсутствие эффекта от приема тиреостатиков или преднизолона).

Особенностью клинической картины амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза является то, что классические симптомы тиреотоксикоза – зоб, потливость, тремор рук, потеря веса – могут быть выражены незначительно или вовсе отсутствовать.

В клинической картине, как правило, доминируют сердечно-сосудистые расстройства. Больные предъявляют жалобы на учащенное сердцебиение, перебои, одышку при физической нагрузке, утомляемость.

Рецидивирование нарушений ритма сердца у пациентов, принимающих амиодарон, является показанием для обследования функционального состояния щитовидной железы с целью исключения тиреотоксикоза, единственным проявлением которого они могут являться.

Дифференциальная диагностика амиодарон – ассоциированного тиреотоксикоза 1 и 2 типов.

Для клинициста важно дифференцировать две формы АТ для выбора правильной тактики ведения пациентов.

АТ I типа развивается на фоне существующих или предшествующих заболеваний щитовидной железы. Помимо повышения уровня свТ4 и свТ3, снижения уровня ТТГ и определения повышенного уровня антител к рецептору ТТГ (в случаях манифестации диффузного токсического зоба), АТ 1 типа характеризуется нормальным или повышенным захватом 99mTc. При УЗИ с допплерографией выявляются признаки сопутствующей патологии: узлового зоба или изменения эхоструктуры щитовидной железы с нормальным или повышенным кровотоком.

АТ 2 типа развивается при отсутствии заболеваний щитовидной железы.

Главная клиническая особенность этой формы – тяжесть тиреотоксикоза, в том числе развитие болевых форм, клинически похожих на подострый тиреоидит. При исследовании с 99mTc отмечается снижение накопления препарата в железе. При УЗИ с доплерографией часто наблюдается отсутствие или снижение кровотока в щитовидной железе (рис. 6 б). Уровень антител к рецептору ТТГ не превышает нормальных значений. Сводные данные об отличии двух форм представлены в таблице.

Рекомендации:

На фоне терапии амиодароном оценка функции ЩЖ рекомендуется до, затем через 1 и 3 месяца после начала лечения, а затем с интервалом 3-6 месяцев.
Решение о прекращении приема амиодарона на фоне резвившегося тиреотоксикоза должно быть принято индивидуально, на основании консультации кардиолога и наличия или отсутствия альтернативной эффективной антиаритмической терапии.
Тиамазол должен быть использован для лечения 1 типа амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза, и глюкокортикостероиды - для лечения 2 типа амиодарониндуцированного тиреотоксикоза.
При выраженном амиодарон-индуцированном тиреотокискозе, который не отвечает на монотерапию, а также в ситуациях, когда тип заболевания не может быть точно определѐн, показано назначение комбинации тиреостатиков и глюкокортикоидов.
У пациентов с амиодарон-индуцированным тиреотоксикозом при отсутствии эффекта от агрессивной комбинированной терапии тиамазолом и преднизолоном, должна быть выполнена тиреоидэктомия.
В случае развития гипотиреоза у пациентов, перенесших АТ 2 типа, к лечению добавляется левотироксин.

Развитие гипотиреоза не сопровождается потерей антиаритмической эффективности амиодарона и не является показанием к его отмене.

Проведение заместительной гормональной терапии левотироксином не приводит к возобновлению нарушений ритма сердца.

Рекомендуется начинать заместительную терапию левотироксином с минимальных доз 12,5–25 мкг в сутки с постепенным повышением с интервалом 4–6 недель до эффективных, под контролем ТТГ, ЭКГ или мониторирования ЭКГ по Holter, не допуская при этом декомпенсации кардиальной патологии или развития аритмии.